Novedades de la urticaria crónica espontánea

Puntos clave La pandemia de COVID-19 ha afectado de forma negativa al seguimiento de los pacientes con urticaria crónica espontánea (UCE), aunque omalizumab parece ser un fármaco seguro en pacientes con COVID1,2. Omalizumab se confirma con un fármaco efectivo en la vida real3. Existen múltiples ensayos clínicos en marcha para el tratamiento de la UCE, entre ellos varios fármacos biológicos4. Se necesita mucha más investigación para encontrar biomarcadores serológicos, histológicos y de activación de mastocitos y basófilos5. Se precisan estudios que comparen la eficacia de los antihistamínicos H1 de segunda generación en dosis altas6. Entre las causas conocidas de la UCE se encuentran la autoinmunidad de tipo I o autoalergia, y la de tipo IIb. El cociente de los anticuerpos anti-TPO sobre la inmunoglobulina E (IgE) total es el mejor marcador indirecto para el diagnóstico de la UCE autoinmune de tipo IIb6,7.

Introducción

La urticaria crónica espontánea (UCE) es una enfermedad en la que aparecen habones y/o angioedema de forma espontánea durante más de 6 semanas. En la última guía de consenso internacional de la EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI, publicada en 2021, se acepta que la causa puede ser desconocida o conocida, por ejemplo, debida a autoinmunidad⁶.

En la última década el tratamiento ha avanzado gracias a los antihistamínicos H1 de segunda generación y al fármaco biológico omalizumab, pero todavía quedan muchas preguntas por responder. En este artículo hablaremos de los avances de los últimos años en la UCE, así como de lo que se está investigando y lo que puede deparar el futuro próximo.

Urticaria crónica y COVID-19

En un estudio multicéntrico transversal realizado en agosto de 2020, se envió un cuestionario a médicos que habitualmente tratan la UCE¹. La conclusión fue que la pandemia por COVID-19 tuvo un impacto negativo en el seguimiento de los pacientes, pues la mitad de los médicos se estaban dedicando al cuidado de los pacientes con COVID-19, las consultas presenciales se habían reducido en más del 60 % y se estaban usando menos corticoides y ciclosporina. Sin embargo, se mantuvo el uso de antihistamínicos y omalizumab. En este mismo estudió se sugirió que la infección por COVID-19 exacerbaba la UCE¹. En otro estudio transversal con un cuestionario dirigido a pacientes, se sugirió que el tratamiento con omalizumab no interfiere en la evolución de la infección².

Omalizumab

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une a la IgE libre y evita que se una a la región Fc del receptor FcεRI en la superficie de los mastocitos y los basófilos⁸. Está aprobado para el tratamiento de la UCE.

Los estudios en vida real muestran que omalizumab es eficaz para el control de los síntomas³.

En un metaanálisis de 67 estudios se ha concluido que la remisión completa se alcanzaba en el 72,2 % de los pacientes (IC 95 %: 66,1 %-78,3 %)³, un porcentaje mayor que el observado en los ensayos clínicos (43 %)⁸.

Sin embargo, en otra revisión sistemática puntualizan que la evidencia con la que omalizumab reduce los signos y síntomas de la UCE es moderada, debido a la imprecisión de los estudios y a un posible sesgo por patrocinio⁹.

Se recomienda continuar con el tratamiento durante al menos 6 meses antes de decidir que no hay respuesta⁸; la experiencia en ensayos clínicos durante más de 6 meses en esta indicación es limitada ¹⁰. La falta de respuesta a omalizumab está directamente relacionadacon bajos niveles de IgE total en sangre¹¹.

Una vez que la enfermedad está controlada, se debe aumentar el intervalo entre dosis una semana de cada vez y cuando el paciente tolere un periodo de 8 semanas sin tratamiento, se puede suspender el omalizumab ⁸.

Nuevos tratamientos para la urticaria crónica espontánea

Hay múltiples ensayos clínicos en marcha para el tratamiento de la UCE con fármacos biológicos⁴.

En la Tabla 1 se detallan algunos de los estudios que se están llevando a cabo o se han realizado recientemente para encontrar nuevos principios activos para el tratamiento de la UCE.

Tabla 1. Nuevos fármacos en estudio para el tratamiento de la urticaria crónica espontánea

Objetivo	Fármaco	Descripción y localización	Identificador ClinicalTrials.gov
IgE	Ligelizumab	ECA multicéntricos de fases 2 y 3	NCT03437278 NCT03580356 NCT03580369
	UB-221	Fase 1, escalada de dosis. Taiwán	NCT03632291
Siglec-8	AK002, anti-Siglec-8	EC abierto de fase 2a EE. UU. y Alemania	NCT03436797
CRTH2	AZD1981, anti-CRTH2	ECA de fase 2a EE. UU.	NCT02031679
Linfocitos T	Abatacept	Fases 1-2, EC abierto. EE. UU.	NCT00886795
Receptor α de IL-5	Benralizumab12	EC abierto, simple ciego EE. UU.	NCT03183024
IL-5	Mepolizumab	EC abierto exploratorio, con un solo grupo. EE. UU.	NCT03494881
IL-4/13	Dupilumab	ECA de fase 2a Alemania, multicéntrico	NCT03749135
Tirosina-cinasa del bazo	GSK2646264 crema tópica	ECA internacional	NCT02424799
Tirosina-cinasa de Bruton	Lou064	ECA de fase 2a. Multicéntrico	NCT03926611
	Fenebrutinib	Fase 2. Internacional	NCT03137069 NCT03693625

CRT_H2: chemoattractant receptorehomologous molecule expressed on T helper type 2; EC: ensayo clínico; ECA: ensayo clínico aleatorizado.
Fuente: adaptado de Kolkhir et al.⁴

El ligelizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une al dominio Cε3 de la IgE con más afinidad que el omalizumab¹³. En un ensayo de fase 2b de búsqueda de dosis se alcanzó el control completo de los síntomas en el 40 % de los pacientes, sin que surgiesen complicaciones importantes¹⁴.

El anti-Siglec-8 (AK002) es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 contra Siglec-8, una proteína expresada en la superficie de eosinófilos y mastocitos¹⁵. Un estudio de fase 2a abierto ha arrojado resultados prometedores en pacientes resistentes al tratamiento con antihistamínicos¹³.

El CRT_H2 es un receptor acoplado a proteínas G presente en la superficie de los linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos, cuya activación se cree que causa la activación y quimiotaxis de basófilos y eosinófilos¹³. En un ensayo clínico aleatorizado de fase 2 comparativo con placebo, el AZD1981 (un antagonista del CRT_H2) disminuyó la actividad de la UCE, sin que se encontrasen efectos adversos importantes¹⁶.

La tirosina-cinasa de Bruton actúa en la vía de activación de los mastocitos mediante el receptor FcεRI y en la producción de autoanticuerpos en la UCE. El fenebrutinib es un inhibidor reversible, potente y muy selectivo de esta cinasa. En un ensayo de fase 2 comparativo con placebo, con enmascaramiento doble, la actividad de la UCE disminuyó de forma dosis-dependiente, también en los pacientes con autoinmunidad de tipo II¹⁷.

Identificación de biomarcadores de la actividad de la urticaria

Entre las causas conocidas de la UCE se encuentran las reacciones de hipersensibilidad autoinmune, que pueden ser de tipo I (autoalergia) o de tipo IIb.

Se han identificado dos grupos de señales autoinmunes que activan la desgranulación de los mastocitos, que además han permitido la determinación de dos causas conocidas de urticaria crónica. Según el tipo de autoinmunidad, la UCE se clasifica como^6,7:

• Tipo I o autoalergia: está mediada por IgE. La evaluación de los autoanticuerpos IgE es un tema por dilucidar. La tiroperoxidasa (TPO) es un autoalérgeno común y relevante en la UCE⁷. También puede haber IgE contra la tiroglobulina, el factor tisular y la interleucina-24, y en este último caso se ha demostrado que mastocitos cargados con esta IgE son activados al exponerse a la IL-24^7,18. Se han encontrado autoanticuerpos contra más de 200 proteínas en pacientes con UCE, cuyo significado patogénico todavía se desconoce¹⁸.
• Tipo IIb: presenta autoanticuerpos de tipo IgG que activan los receptores de los mastocitos (IgG-anti-FcεRI). Son marcadores serológicos de este grupo la elevación de la proteína C reactiva (PCR), el menor recuento de eosinófilos y basófilos en sangre periférica, la menor cantidad de IgE total, y la elevación de la IgG anti-TPO.

El cociente de anticuerpos anti-TPO sobre la IgE total es el mejor marcador indirecto para el diagnóstico de la UCE autoinmune de tipo IIb^6,7.

El tratamiento con omalizumab o ligelizumab (ambos anti-IgE) genera mejores resultados en la UCE autoalérgica que en la de tipo IIb^5,7. Los marcadores que sugieren autoinmunidad mediada por IgG (prueba cutánea del suero autólogo, IgE total baja) parecen identificar a los pacientes con menor probabilidad de responder a omalizumab, pero con más probabilidad de responder a ciclosporina⁵.

Todavía no se dispone de un biomarcador para la UCE, pues la mayoría no tiene la suficiente especificidad⁵.

Como biomarcadores de actividad y gravedad se postulan la basopenia y la activación de la cascada de la coagulación¹⁹, pero la información es insuficiente⁵. Se cree que la basopenia en sangre periférica puede indicar mayor reclutamiento de basófilos en la piel y mayor actividad de la enfermedad^13,20.

En cuanto a los marcadores histológicos, su importancia de radica sobre todo en la identificación de posibles dianas para futuros tratamientos. Uno de los más prometedores es el MRGPRX2 (Mas-Related G Protein-Coupled Receptor X2)⁴, un receptor acoplado a proteínas G que se encuentra aumentado en los mastocitos de los pacientes con UCE. Responde al estímulo de numerosos péptidos y fármacos en desarrollo de forma independiente al receptor de la IgE^4,13.

Otras posibles dianas son el receptor de histamina H4, C5a y su receptor CD88; receptores inhibidores de los mastocitos (además de Siglec-8); citocinas inductoras de inmunidad de tipo Th2 (IL-33, IL-25 y TSLP); y el factor de células madre⁴.

También se ha postulado la proteína de traslación controlada del tumor (TCTP, por sus siglas en inglés) como activadora de la desgranulación de mastocitos y basófilos¹⁵.

Perfil de seguridad de los tratamientos disponibles y farmacovigilancia a largo plazo

La indicación de dar antihistamínicos H1 de segunda generación en dosis de hasta cuatro veces por encima de la habitual está recogida en las guías clínicas⁶, pero se encuentra fuera de ficha técnica.

En una revisión sobre la potencial cardiotoxicidad de estos fármacos (por alargamiento del intervalo QT), se vio que tienen un excelente perfil de seguridad y no hay evidencia de cardiotoxicidad incluso tras aumentar su dosis habitual 4 veces²¹.

Sin embargo, los datos procedían de estudios in vitro o voluntarios sanos y, por tanto, se debería ser cuidadoso y evitar dosis altas en ancianos y pacientes con enfermedades cardiovasculares, o en presencia de hipopotasemia o hipomagnesemia. En otra revisión sistemática, la baja calidad y heterogeneidad de los artículos hizo imposible alcanzar conclusiones sólidas, pero los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea y mareo²².

Respecto al omalizumab, un metanálisis investigó la posible relación con el desarrollo o progresión de cáncer cutáneo: no se encontraron aumentos estadísticamente significativos, pero la evidencia fue insuficiente²³.

Otras áreas novedosas o actualmente en estudio

Algunos otros temas que presentan novedades o que se están investigando son los que se presentan a continuación.

Administración continua o a demanda de antihistamínicos H1 y su efecto en la duración y la gravedad de la urticaria. En la actualización de 2021 de la guía internacional de la urticaria se sugiere que los antihistamínicos se administren de forma pautada y no a demanda⁶.

Epidemiología global, en adultos y en niños. En un metanálisis de 2019 se vio que la prevalencia varía entre países: en Asia la UCE afecta al 1,4 % de la población, mientras que en Europa y Norteamérica al 0,5 %. Afecta ligeramente más a las mujeres, aunque solamente en mayores de 15 años²⁴. La prevalencia ha aumentado de 2 a 10 veces durante la última década²⁵.

Consecuencias socioeconómicas. Los costes directos son de unos 900 $ (de paridad de poder adquisitivo) en Italia y 2400 $ en Francia, y los costes indirectos de 6550 $ en Francia y 15 550 $ en Alemania, principalmente debido a la pérdida de productividad en el trabajo. En EE. UU., los pacientes con UCE acuden más a los servicios de salud. Se ha visto que la UCE afecta al sueño, la vida familiar y de pareja y la vida sexual; además, aumenta el absentismo escolar y genera frustración por la impredecibilidad de los brotes. Un estudio en Nueva Zelanda demostró que el omalizumab es coste-efectivo por su alta eficacia y seguridad, con menor consumo de recursos y costes indirectos²⁵.

Rol de la coagulación y estudios multicéntricos sobre el posible efecto de los anticoagulantes en la UCE. Se han revisado los mecanismos por los que los sistemas de la coagulación pueden estar implicados en la UCE, pero todavía se precisan nuevos estudios que evalúen el efecto de los medicamentos que actúan a este nivel²⁶. Un metanálisis sobre el ácido tranexámico arrojó resultados inconsistentes, y actualmente hay un ensayo clínico en marcha comparando la eficacia y seguridad de levocetiricina combinada o no con ácido tranexámico (NCT03789422)⁴.

Impacto de las enfermedades psiquiátricas y psicosomáticas asociadas. El estrés actúa como un factor facilitador o predisponente de la UCE. Se cree que lleva a un aumento de la inflamación y a la alteración de los subtipos de linfocitos T, con reducción de los linfocitos T reguladores y control inadecuado de los linfocitos B. Además, los neuropéptidos que se liberan con el estrés pueden activar los mastocitos por la vía del MRGPRX2¹⁸.

Otros. Algunos temas que precisan más estudios son desarrollar de pruebas in vitro comerciales para detectar autoanticuerpos contra Ig-E o FcɛRI; avanzar en el conocimiento sobre los mecanismos patogénicos de la urticaria resistente a antihistamínicos; comparar mediante ensayos la eficacia de los diferentes antihistamínicos H1 en dosis altas; o conocer qué papel pueden tener los antihistamínicos H2, el montelukast, las sulfonas, el metotrexato o la azatioprina en el tratamiento de esta patología⁶.

Conclusiones

Aunque los antihistamínicos H1 de segunda generación y el omalizumab han supuesto un importante avance en el tratamiento de la UCE, algunos pacientes continúan sin un buen control de la enfermedad. Todavía se desconoce qué biomarcadores específicos pueden indicar si un paciente responderá al tratamiento o no; su descubrimiento puede marcar el camino para el desarrollo de nuevos fármacos. Además, parece que la prevalencia de la enfermedad está en aumento y se necesitan más estudios sobre el impacto de la enfermedad en la sociedad.

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