Queratosis actínica: ¿Dónde estamos y hacia dónde nos lleva el futuro?

RESUMEN

La queratosis actínica (QA) es una enfermedad caracterizada por lesiones clínicas y subclínicas en áreas de la piel expuestas a la luz solar. Dado que estas lesiones pueden transformarse en carcinoma de células escamosas invasivo, el tratamiento es crucial. Este artículo describe las recomendaciones actuales para el tratamiento de la QA y revisa los tratamientos que están actualmente en desarrollo.

COMENTARIO

La queratosis actínica (QA) es una enfermedad crónica que afecta a áreas de la piel expuestas a la luz solar, en las que coexisten lesiones clínicas y subclínicas que constituyen un campo de cancerización. Entre el 0,025 % y el 16 % de las QA pueden evolucionar a carcinoma de células escamosas invasivo por año, y no se dispone de ningún marcador que prediga cuáles lo harán. El abordaje médico de la QA tiene como objetivo erradicar la mayor cantidad de lesiones, alargar los intervalos libres de enfermedad y reducir el riesgo de que las lesiones progresen a carcinoma de células escamosas invasivo.

El tratamiento actual de la QA incluye habitualmente una combinación de varias terapias que pueden estar dirigidas a la lesión, a grupos de lesiones en campos pequeños (<25 cm²) o a grupos de lesiones en campos amplios (>25 cm²). El éxito de reducción se mide por el porcentaje de reducción de las lesiones visibles:

1. Terapia dirigida a la lesión:

• Crioterapia. Destruye las lesiones mediante congelación con nitrógeno líquido, pero no actúa sobre el campo de cancerización ni sobre las lesiones subclínicas y muestra una alta recurrencia (96 % en 1 año). Los efectos adversos son el dolor y la hipopigmentación. Además, se carece de procedimientos estandarizados.
• Legrado y escisión. Requiere formación e instrumentación específica, lo que limita su disponibilidad, y no trata lesiones subclínicas adyacentes. Este método se reserva a lesiones puntuales que requieren un análisis histológico para excluir un posible carcinoma de células escamosas invasivo. Si se confirma el diagnóstico de QA, se puede utilizar láser para tratar la lesión residual que no haya sido eliminada.

2. Terapia dirigida a grupos de lesiones o al campo pequeño (<25 cm²):

• 5-fluorouracilo (0,5 %) + ácido salicílico (10 %). Inhibe la síntesis de ADN y ARN, por lo que actúa específicamente sobre las células en división. Reduce la cantidad de lesiones en un 70 %‑75 %. Debe aplicarse sobre la lesión, por lo que no trata las lesiones subclínicas. El tratamiento dura un máximo de 12 semanas. Los efectos adversos son irritación e inflamación.
• Imiquimod (5 %). Estimula la producción de citoquinas, aumenta la inmunidad celular y tiene un efecto apoptótico en células tumorales. Tiene una alta tasa de remisión (75 %) y baja recurrencia (27 % en 1 año). Se aplica 3 veces por semana durante 4 semanas. Este primer ciclo se sigue de una pausa de otras 4 semanas, tras la cual puede aplicarse un segundo ciclo si quedan lesiones. Los efectos adversos son inflamación, que puede extenderse más allá de las áreas tratada y, ocasionalmente, síntomas gripales.
• Ingenol mebutato (0,015 % o 0,05 %). Induce necrosis de las células displásicas y estimula la respuesta inmunitaria mediada por los neutrófilos. El tratamiento es de corta duración y logra una alta tasa de remisión. Sin embargo, desde inicios de 2020, la European Medicines Agency (EMA) recomienda interrumpir su uso, ya que se ha asociado a un aumento de la incidencia de cáncer de piel. Aunque la EMA todavía no ha confirmado que exista una relación, por precaución este medicamento no se comercializa actualmente en la Unión Europea.

3. Terapia dirigida a campo grande (área >25 cm²):

• Imiquimod (3,75%). Muestra una reducción de las lesiones del 81,8 % y logra mantener la reducción a largo plazo. Se aplica una vez al día en ciclos de 2 semanas, con un intervalo de 2 semanas sin tratamiento entre cada ciclo. Los efectos adversos incluyen reacciones locales y, ocasionalmente, síntomas gripales.
• 5-fluorouracilo (5 %)[1]. Permite tratar campos de hasta 500 cm² en un único ciclo. Muestra una tasa de remisión del 47 % al 88 % y una tasa de recurrencia del 67 % en 1 año, aunque el 82 % de los pacientes requieren tratamiento adicional dentro de los 2,6 años siguientes. Los efectos adversos más comunes son reacciones locales, aunque existe una complicación potencialmente mortal si se combina con inhibidores de la dihidropirimidina-deshidrogenasa, utilizados en el tratamiento del herpes zóster y el herpes simple de tipo 1.
• Diclofenaco (3 %) en ácido hialurónico (2,5 %). Reduce la inflamación, ya que inhibe la ciclooxigenasa 2. Puede utilizarse tanto para lesiones agrupadas como para el campo de cancerización y es fácil de aplicar. El tratamiento es de larga duración (60-90 días) y menos eficaz respecto a otros (tasa de remisión entre el 54 % y el 63 %), pero su gran tolerabilidad lo convierte en el tratamiento de elección para el control de la enfermedad, más que para reducir las lesiones.
• Terapia fotodinámica (TFD). Requiere la aplicación previa de un fármaco fotosensibilizante (ácido aminolevulínico o metil-aminolevulinato) que se acumula en los queratinocitos atípicos en división, de modo que al exponerse a la luz son destruidos. Logra una remisión del 82 % al 91 %, con una recurrencia del 53 % al 64 % en un año, y es útil tanto para tratar las lesiones como el campo. Con el fin de reducir las visitas médicas y el dolor asociado al tratamiento, se puede usar la utilizar la TFD con luz solar, tras aplicarse una crema fotosensibilizadora en casa. No obstante, la eficacia será variable en función del área geográfica, el clima y la estación. Otra opción es usar lámparas que simulan la luz natural.

Actualmente, con frecuencia pueden usarse una combinación de tratamientos para controlar eficazmente las lesiones de QA de un paciente.

Existen nuevos tratamientos en desarrollo, cuyo objetivo es aumentar la tasa de eliminación de las lesiones y reducir los efectos adversos:

• Sinecatequina (Areus Pharma). El enfoque terapéutico se basa en la posible relación entre la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y el desarrollo de QA. Actúa como antagonista de los receptores celulares EGFR y ErbB-2, implicados en el desarrollo de la infección viral. La seguridad y eficacia en la reducción de lesiones de QA está siendo evaluada en un ensayo de fase II.
• Paclitaxel (Nanology). Actúa como antagonista de la β-tubulina y estabiliza los microtúbulos, lo que inhibe la división celular. Los resultados de un ensayo de fase II mostraron una reducción significativa del tamaño y cantidad de las lesiones de forma dependiente de la dosis, con un mínimo grado de irritación.
• Dobesilato potásico (Am Derma). La seguridad y eficacia de este tratamiento se está evaluando en un ensayo de fase II, cuyos resultados aún no se han publicado. Todavía no se ha identificado el mecanismo de acción.
• Tirbanibulina (Almirall). Es un inhibidor de la cinasa Src y de la polimerización de la tubulina, por lo que inhibe la división celular. La tolerabilidad ha sido buena en todos los ensayos clínicos, con escasos efectos adversos (prurito, dolor, reacciones locales de leves a moderadas). La tasa de cumplimiento del tratamiento de 5 días fue del 99 % en un ensayo clínico de fase III. Se espera su lanzamiento al mercado en Europa y Estados Unidos en 2021.
• Furosemida y digoxina (Cutanea Life Sciences). Actúan como inhibidores del transportador sodio-potasio, de modo que la reducción del potasio intracelular podría inhibir la replicación del HPV y, en consecuencia, las lesiones de la QA. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase II para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de estos compuestos en formulación tópica en la QA. Los resultados aún no se han publicado.
• Tuvatexib (Vidac Pharma). Actúa como un modulador del complejo formado por el canal aniónico dependiente de voltaje y la hexoquinasa 2, cuyo desacoplamiento induce apoptosis e inhibe la proliferación celular. Se ha completado un ensayo de fase II que ha mostrado una reducción significativa de las lesiones sin efectos adversos. Los resultados de la fase IIb aún no se han publicado.

Estas nuevas opciones terapéuticas facilitarán el desarrollo de tratamientos más individualizados para el paciente, que tengan en cuenta sus capacidades para aplicarse el tratamiento, el tamaño y localización de sus lesiones y el riesgo de evolución a carcinoma de células escamosas invasivo.

[1] No comercializado en España.