Onicomicosis por hongos no dermatofíticos

Puntos clave Los hongos dermatofíticos son los causantes de la onicomicosis en el 60 %-70 % de los casos; un 20 % está causado por levaduras y un 10 % por hongos no dermatofíticos (ND)1. Los géneros de ND más frecuentes en las onicomicosis en Europa son Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp., Acremonium spp. y Fusarium spp.2 Las levaduras más comunes en la onicomicosis son las especies de Candida1. Los pacientes con diabetes mellitus, enfermedades vasculares periféricas, hipertensión, hipertiroidismo o infecciones causadas por VIH3, y la gente mayor son más propensos a las onicomicosis por ND y levaduras1. Las manifestaciones clínicas de las micosis por dermatofitos y ND pueden ser muy parecidas, aunque existen algunas características de todos los hongos ND y otras específicas de genéro1,4. Las técnicas diagnósticas que se utilizan para identificar los hongos ND son la microscopia directa, el cultivo fúngico, la histología, la PCR, la citometría de flujo y la dermatoscopia5. El diagnóstico de laboratorio con el aislamiento repetido en cultivos diferentes (al menos 2, con un intervalo aproximado de 4 semanas), apoyado por otras técnicas como la microscopia o la PCR, puede confirmar la infección por hongos ND5. Los antifúngicos orales utilizados habitualmente para tratar la onicomicosis no cubren de manera óptima los ND1. El tratamiento combinado tópico-sistémico con un antifúngico de amplio espectro suele ser la mejor opción, especialmente en formas graves de onicomicosis5.

Introducción

La onicomicosis es una infección fúngica crónica de la uña, que se caracteriza por decoloración, onicólisis y engrosamiento de la placa ungueal. La infección se da con más frecuencia en las uñas de los pies y puede afectar a cualquier componente de la uña⁶. A pesar de que los dermatofitos son los microorganismos más frecuentes, los hongos no dermatofíticos (ND) y las levaduras presentan un desafío importante, ya que existe una elevada tasa de fracaso del tratamiento². En este artículo, revisamos la onicomicosis debida a hongos ND y a levaduras.

Epidemiología

La prevalencia mundial de la onicomicosis se estima en un 10 % y representa el 50 % de las enfermedades ungueales. Los hongos dermatofíticos son los causantes de la onicomicosis en el 60 %-70 % de los casos, siendo las especies de Trychophyton las más frecuentes. Las levaduras, especialmente las especies de Candida, son responsables del 20 % de los casos, y el 10 % restante está causado por hongos ND⁶.

Varios estudios han demostrado que las infecciones mixtas, las infecciones por hongos ND y las levaduras son más prevalentes de lo que se pensaba, especialmente en climas cálidos⁶.

El origen geográfico del paciente tiene una clara influencia en el espectro de patógenos involucrados en la onicomicosis. Varios estudios han encontrado una proporción más alta de hongos ND fuera de Europa, posiblemente en relación con climas más cálidos y entornos ecológicos divergentes, así como con factores culturales y de comportamiento¹. De esta manera, en regiones como Brasil, Sri Lanka o Tailandia, los hongos ND se han detectado en el 51,6 %-68,2 % de los casos de onicomicosis, mientras que en Europa estas cifras son del 4 %-7 %² (o algo más, en función del estudio)⁶.

En Europa, los hongos ND más comunes son Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp., Acremonium spp. y Fusarium spp., con una prevalencia de esta última especie del 7,5 %-9,2 % de los casos de onicomicosis².

En la prevalencia de los hongos ND influye que la mayoría no son queratolíticos, por lo que son oportunistas y dependen de alteraciones previas, como, por ejemplo, traumatismos, alteraciones anatómicas o infecciones dermatofíticas^4,5.

Además, se han identificado grupos de riesgo específicos en los que es más frecuente encontrar hongos ND como patógenos responsables de la onicomicosis. Entre ellos se encuentran los pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia vascular periférica, hipertensión, hipertiroidismo o infecciones causadas por VIH³, y la gente mayor, en quienes las infecciones por levaduras se producen con más frecuencia¹.

Por otra parte, el contacto directo con la tierra puede aumentar el riesgo de infección por hongos ND. Esto se ve reflejado en la alta tasa de uñas de los pies afectadas atribuidas al uso de calzado abierto y en las mayores tasas asociadas a las actividades de agricultura o jardinería³.

Cuadro clínico

Las manifestaciones clínicas de las micosis por dermatofitos y hongos ND pueden ser muy parecidas^1,2,4.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que¹:

• La mayoría de las onicomicosis por hongos ND afectan a los dedos de los pies, principalmente al primer dedo⁴.
• Las onicomicosis por hongos ND no suelen asociarse a micosis de la piel en áreas que no sean los pies².
• Las infecciones por hongos ND suelen asociarse con más frecuencia a inflamación periungueal¹.
• La onicomicosis superficial blanca causada por hongos ND se asocia con más frecuencia con una invasión profunda poco común de la placa ungueal y con la implicación de una parte más grande de la uña¹.
• La onicomicosis subungueal proximal causada por hongos ND suele causar decoloración, inflamación periungueal y secreción purulenta¹.

Por otro lado, el cuadro clínico de cada especie de hongo ND puede presentar ciertas particularidades, que se describen en la tabla 1.

Tabla 1. Características de las infecciones por hongos no dermatofíticos, según la especie

Género	Características
Neoscytalidium spp.	Onicodistrofia parecida a la de los dermatofitos. Se pueden encontrar en la piel adyacente, causando tinea pedis concomitante. Casos de melanoniquia, con estrías longitudinales oscuras.
Scopulariopsis brevicaulis	Onicomicosis subungueal distal. Hiperqueratosis. Paroniquia dolorosa en las formas distróficas totales.
Aspergillus spp.	Onicomicosis blanca superficial o subungueal distal, principalmente en los primeros dedos de los pies. Posible inflamación del pliegue periungueal
Fusarium spp.	Onicomicosis blanca superficial Leuconiquia Paroniquia en pacientes inmunodeprimidos Distrofia total Afectación de las uñas de los pies y, a veces, de las uñas de la mano izquierda
Acremonium spp.	Onicomicosis blanca superficial Onicomicosis subungueal distolateral que se presenta con manchas blancas longitudinales en el centro de la uña

Fuente: elaboración propia a partir del texto de Reinel et al. y Ramírez et al.^1,4

La figura 1 muestra uñas afectadas por distintos tipos de hongos ND.

Figura 1. Onicomicosis por hongos no dermatofíticos

A. Aspergillus terreus; B. Aspergillus niger; C. Fusarium spp.; D. Chrysosporium spp.; E. Acremonium spp.; F. Scopulariopsis spp.
Fuente: Motamedi et al.⁷. Licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International

Las levaduras, especialmente Candida spp., se encuentran normalmente en las micosis de las uñas de las manos¹.

Las onicomicosis causadas por C. albicans se acompañan de paroniquia intensa (asociada o no con factores de riesgo como traumatismos o humedad), dolor, edema, inflamación y pocos signos de queratolisis. Por el contrario, la onicomicosis clásica causada por dermatofitos presenta onicólisis muy evidente, pero sin signos de paroniquia ni dolor⁸.

Se ha observado mayor formación de biofilms en las infecciones por Candida spp. Dado que, a diferencia de lo que ocurre en las dermatofitosis, la infección por Candida spp. presenta pocos signos de queratolisis (debido a la poca penetración dentro de la uña), se puede suponer que la formación de estos biofilms juega un papel fundamental en la patogénesis de la onicomicosis⁸.

Diagnóstico

En los casos en los que se detectan simultáneamente dermatofitos y ND o levaduras en los cultivos de material ungueal, normalmente se considera que los dermatofitos son el microorganismo causal primario⁵.

Las demás especies fúngicas se consideran infección secundaria o contaminación externa. Algunos autores sugieren que para determinar que los ND y las levaduras son los verdaderos patógenos, se tienen que encontrar los mismos hongos en varias muestras repetidas⁵. También se asume que realmente son patógenos cuando se encuentran hongos ND de forma exclusiva. Asimismo, es más probable que sea realmente una infección si se encuentran levaduras en las muestras de las uñas de las manos que cuando se cultivan especies de Candida en las muestras de las uñas de los pies⁹.

Las técnicas diagnósticas que se utilizan para identificar los hongos ND son la microscopia directa, el cultivo fúngico, la histología, la PCR, la citometría de flujo y la dermatoscopia⁵.

El examen microscópico directo con hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de sodio (NaOH), sulfuro de sodio o tinta Parker permanente azul-negra revela la presencia de elementos fúngicos como hifas, micelios y artrosporas. Es una técnica rápida, pero la sensibilidad es de alrededor del 75 % en muestras individuales y no permite determinar la viabilidad del organismo⁵.

El cultivo fúngico demuestra la viabilidad del patógeno y confirma la sospecha clínica de onicomicosis. En el medio agar glucosado de Sabourad (SDA) pueden cultivarse simultáneamente todos los tipos de hongos. Los hongos se pueden identificar según las características macroscópicas y microscópicas de las colonias, como color, textura y pigmentación. Hay que tener en cuenta que el cultivo tarda un tiempo en crecer y que existe una alta tasa de falsos negativos. Los hongos ND crecen más rápido que los dermatofíticos⁵.

En la histología se utilizan las tinciones con ácido peryódico de Schiff (PAS) o hematoxilina y eosina para visualizar los elementos fúngicos. La sensibilidad es alta (88 %), pero esta técnica no da información sobre la naturaleza o viabilidad del organismo causante⁵.

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) amplifica el ADN fúngico aislado de muestras clínicas, y este ADN se puede analizar de forma cuantitativa y cualitativa mediante la PCR en tiempo real (RT-PCR). Es un método rápido que puede dar resultados en menos de 48 horas. La PCR anidada se ha utilizado para detectar Aspergillus spp., Fusarium oxysporum y Scopulariopsis brevicaulis, mediante la amplificación de ADNr 28s. Para infecciones mixtas (dermatofito y ND), la PCR de fragmentos de restricción de longitud polimorfica (PCR-RFLP) es un método útil y sensible, ya que permite distinguir entre dermatofitos y ND, como las especies de Neoscytalidium⁵.

La dermatoscopia es una técnica reciente que se utiliza para el diagnóstico de los trastornos ungueales. Presenta una gran sensibilidad y especificidad. Es capaz de detectar características únicas de la onicomicosis y además puede ayudar a identificar la zona ideal de donde obtener muestras para el examen fúngico⁵.

Tratamiento

En general hay escasez de datos sobre la eficacia clínica del tratamiento contra los hongos ND en la onicomicosis¹.

En la elección del tratamiento para la onicomicosis se debe tener en cuenta la cambiante y heterogénea epidemiología fúngica, así como la creciente importancia de los hongos ND. El tratamiento debe cubrir estos hongos. Además, dada la influencia de la región geográfica en la epidemiología, los pacientes con antecedentes migratorios recientes merecen una consideración especial en cuanto al espectro de los patógenos ungueales¹.

Según la vía de administración, el tratamiento antifúngico puede ser sistémico (oral), tópico o combinado.

Tratamiento sistémico

Varios estudios sugieren que estos hongos no responden bien a los antifúngicos sistémicos, a diferencia de los dermatofitos⁵.

En concreto:

• Terbinafina: es inactiva ante levaduras como las especies de Candida y, en monoterapia, tiene una actividad limitada en las onicomicosis causadas por hongos ND. La CMI para tratar el hongo Scopulariopsis brevicaulis (el hongo ND detectado con más frecuencia en las onicomicosis no dermatofíticas) es 50 veces mayor que la CMI para los dermatofitos. Además, en las concentraciones en las que se encuentra en la placa ungueal, su actividad terapéutica es inadecuada contra Aspergillus , Acremonium spp. y Fusarium spp.¹.
• Fluconazol: es activo contra muchas especies de Candida causantes de onicomicosis (excepto glabrata, C. krusei y C. parapsilosis), pero es inefectivo contra la mayoría de los hongos ND¹.
• Itraconazol: cubre un rango importante de hongos ND, pero es poco activo contra los géneros Scopulariopsis y Fusarium spp., patógenos importantes en la onicomicosis¹.

Se han encontrado casos en la bibliografía de especies de Fusarium resistentes a la terbinafina y al itraconazol tratadas con éxito con posaconazol después de hacer un estudio de sensibilidad a los antifúngicos^4,5.

Tratamiento tópico

Esta modalidad de tratamiento tiene menor riesgo de interacciones farmacológicas y no necesita monitorización¹⁰.

Entre los tratamientos de uso tópico, disponibles actualmente en barniz de uñas, se encuentran el ciclopirox al 8 % y la amorolfina al 5 %:

• Ciclopirox al 8 %: es un antimicótico de amplio espectro que pertenece a la familia de las hidroxipiridinas^11,12. Es activo contra  dermatofitos, mohos ND y levaduras (incluidas algunas especies de Cándida frecuentemente resistentes a los azoles)¹¹. Además de ser fungistático o fungicida  (según la concentración y el tiempo de exposición), presenta actividad antibacteriana, antinflamatoria^11,12 y esporicida¹³.

Actúa mediante la quelación de cationes polivalentes en enzimas dependientes de metales que participan en el metabolismo y en el crecimiento de las células fúngicas¹⁴. Carece de reacciones adversas sistémicas y, gracias a su mecanismo de acción, tiene un bajo potencial de resistencia¹¹. Su aplicación es fácil y no se necesita limar la uña previamente¹⁵.

El barniz se presenta en formulación hidrosoluble de hidroxipropilquitosano (HPCH) o en barniz de polímeros de maleato insoluble en agua. El HPCH es un agente hidrosoluble que forma una película sobre la uña, permite la penetración del activo antifúngico y puede prevenir la invasión fúngica¹⁶.

En comparación con el ciclopirox al 8 % insoluble y otros agentes tópicos como la amorolfina al 5%, se ha observado una mejor penetración y eficacia tras múltiples aplicaciones tópicas de ciclopirox al 8 % en HPCH¹⁶.

La figura 2 muestra una uña del primer dedo del pie derecho infectada por Aspergillus fumigatus, antes y después del tratamiento con ciclopirox al 8 % en HPCH. La paciente, de 18 años, se aplicó dicho medicamento en la uña infectada una vez al día a la hora de acostarse. En la primera visita de seguimiento, después de 2 meses de tratamiento, se obtuvieron resultados negativos en las pruebas micológicas. En la segunda visita de control ―4 meses después de iniciar el tratamiento antifúngico tópico―, la uña estaba completamente curada, tanto clínica como micológicamente, y la inflamación periungueal había desaparecido¹⁷.

Figura 2. Onicomicosis causada por Aspergillus fumigatus, antes y después del tratamiento con ciclopirox al 8 % en hidroxipropilquitosano

Fuente: Piraccini BM¹⁷

• Amorolfina al 5 %: es activa contra los dermatofitos, los mohos y algunas levaduras. Interrumpe la síntesis de esteroles fúngicos y, al penetrar en el lecho ungueal, sus concentraciones permanecen durante al menos 14 días después de la aplicación¹⁰.

Se presenta en barniz de polímero de acrilato insoluble en agua.

En un estudio comparativo in vitro, la amorolfina tópica presentó concentraciones fungistáticas menores contra Scopuliariopsis brevicaulis, en comparación con terbinafina e itraconazol. Otros estudios sugieren que el ciclopirox puede ser efectivo contra Scopuliariopsis brevicaulis y las especies de Acremonium¹.

En otro estudio in vitro, se comparó el índice de eficacia entre el ciclopirox al 8 % HPCH y la amorolfina al 5 % frente a un conjunto de cepas fúngicas, y se observaron mayores valores para el ciclopirox, incluso frente a hongos ND como Cándida parapsilosis y Scopulariopsis brevicaulis^18,19.

Tratamiento combinado

El tratamiento combinado tópico-sistémico con un antifúngico de amplio espectro suele ser la mejor opción, especialmente en formas graves de onicomicosis, con más del 80 % de la matriz o la placa ungueal afectada¹.

Con ello se obtienen mejores resultados que administrando solamente fármacos sistémicos como la terbinafina, el intraconazol o el fluconazol. Esta forma de tratamiento es adecuada para llegar a las estructuras anatómicas de la uña, ya que con la administración sistémica el principio activo pasa del lecho a la matriz ungueal a través del torrente sanguíneo, mientras que con la administración tópica se consigue por difusión un flujo directo y constante del principio activo hacia la placa ungueal. Además, los antifúngicos tópicos tienen un efecto esporicida importante para que el éxito terapéutico perdure en el tiempo¹.

Conclusiones

La onicomicosis es una infección fúngica difícil de tratar con una alta tasa de recurrencia debida a las condiciones anatómicas y fisiopatológicas de la uña y a la necesidad de un tratamiento de larga duración. Las infecciones causadas por levaduras y hongos no dermatofíticos juegan un papel cada vez más relevante en la epidemiología de la onicomicosis. Por ello, el diagnóstico del patógeno fúngico causante debe considerarse obligatorio en todos los pacientes, para poder elegir el tratamiento más efectivo¹.

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